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WCLC中国之声丨程颖教授:给骨髓穿上防弹衣 CDK 46抑制剂曲拉西

2022-09-02 08:00   来源:未知   作者:admin

  原标题:WCLC中国之声丨程颖教授:给骨髓穿上防弹衣 ,CDK 4/6抑制剂曲拉西利为化疗减负

  2022年世界肺癌大会(WCLC)正在维也纳如火如荼地进行中,本届会议提供了为期四天的学术内容,包括多项中国学者的报告。由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的TRACES研究结果被2022 WCLC以电子壁报形式收录。在《肿瘤瞭望》的访谈中,程颖教授详细解读了WCLC展示的TRACES研究结果、曲拉西利用于中国患者化疗期间骨髓保护的关键数据以及其用于骨髓保护的作用机制。

  曲拉西利是全球首个在化疗前给药,拥有全系骨髓保护作用的创新药物。您牵头开展的曲拉西利中国首个注册临床关键性研究(TRACES)在2022 WCLC会议上披露了曲拉西利的中国患者临床数据。请您介绍一下此次发布的主要研究结果。

  TRACES研究是一项评估在中国广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)在化疗前给予曲拉西利的安全性、疗效和药代动力学的三期研究。研究分为两部分,第一部分为安全导入期,第二部分为随机双盲、安慰剂对照部分。患者在进行EC方案(依托泊苷联合卡铂)或者拓扑替康治疗前接受曲拉西利240mg/m2或安慰剂静脉注射,21天为一周期。研究的主要终点包括PK(第一部分)、安全性(第一部分)和第一周期严重中性粒细胞减少的持续时间(DSN)(第一、二部分)。研究按照患者接受1线、是否存在脑转移进行分层。

  TRACES研究提示中国患者对曲拉西利240mg/m2具有良好的耐受性,药代动力学特征与西方国家的患者相当,化疗前给予曲拉西利可改善中国ES-SCLC患者化疗耐受性,降低DSN,没有新的安全性事件发生,与国际研究获得了一致的结果。

  2022年7月13日,曲拉西利在中国获得附条件批准上市,适用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者,在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药,以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。请您谈一谈这项获批对小细胞肺癌的临床治疗将产生哪些影响?

  化疗是SCLC治疗的基石,化疗导致的骨髓抑制,限制了化疗应用,影响抗肿瘤疗效。在曲拉西利之前中国境内尚无在化疗引起毒副反应前阻止或减轻骨髓抑制的有效疗法,曲拉西利具有独特的骨髓保护功能,TRACES研究中看到曲拉西利对接受化疗的中国ES-SCLC患者显著降低血液学毒性的发生,显著缩短DSN,减少SN和FN事件,也减少了G-CSF的应用,这项研究进一步证实了曲拉西利对中国ES-SCLC化疗患者具有良好的安全性和有效性。这项研究填补了SCLC治疗上重要的空白,降低化疗带来的骨髓抑制风险,减少处理化疗导致的骨髓抑制并发感染、出血等的费用支出,同时获得生活质量的改善。

  另外,除了TRACES研究中观察的一线标准化疗方案、二线拓扑替康方案外,正在小细胞肺癌领域探索的新型的化疗药物芦比替丁、PARP抑制剂、ATR抑制剂也面临着因严重的骨髓抑制而不能达到更好的疗效的问题,曲拉西利在这些药物的治疗中是否也能够担负起保护骨髓功能、护航治疗的作用也是未来值得探索的方向。

  CDK 4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌中作为抑制肿瘤生长的治疗手段,而曲拉西利作为CDK 4/6抑制剂,在小细胞肺癌治疗中发挥骨髓保护的作用。这两种适应症的差异一定会受到临床工作者的关注,因此,能否请您谈一谈曲拉西利用于骨髓保护的作用机制。

  细胞的增殖受到细胞周期的严格调控。周期蛋白依赖性激酶与细胞周期蛋白在调控细胞周期进程中发挥重要作用。CDK4/6是一种细胞周期蛋白依赖性激酶,与cyclinD结合后被活化,促进Rb磷酸化,使Rb失活,促进细胞周期从G1期进入S期。CDK4/6抑制剂阻断细胞从G1期到S期的进程。目前临床获批的CDK4/6抑制剂有两类功能不同的药物,一类是抗肿瘤作用的,如阿贝西利、哌柏西利和ribociclib,在乳腺癌尤其是雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌中CDK4/6过度表达,CDK4/6抑制剂使细胞阻滞在G1期,降低肿瘤细胞的增殖,抑制细胞异常复制[1]。另外在乳腺癌中CDK4/6抑制剂还能够抑制上游的ER信号,与内分泌治疗发挥协同作用[2]。

  另一类是具有骨髓保护作用的药物,比如曲拉西利。骨髓造血干细胞同样依赖CDK4/6调控才能进入增殖周期,曲拉西利是一款短效的、高选择性的、可逆的CDK4/6抑制剂,香港六会彩八卦网。化疗前应用可以将骨髓中的造血干/祖细胞等暂时地阻滞在细胞周期的G1期,让细胞暂时停止分裂,免受化疗药物的杀伤,避免骨髓耗竭,保护骨髓造血功能。在健康人群的研究中发现曲拉西利治疗24小时后骨髓中S/G2/M期细胞减少45%,32小时后开始恢复,提示曲拉西利诱导的造血干/祖细胞周期阻滞是短暂可逆的。而小细胞肺癌普遍存在RB1失活,肿瘤细胞不依赖于CDK4/6—Rb信号进行增殖[3],因此CDK4/6抑制剂不影响小细胞肺癌化疗的疗效。